英矽智能首席科学官任峰：18个月找出新药分子的(3)

把想要设计化合物的蛋白（例如晶体结构或者小分子结构等）输到Chemistry42系统里，大概需要2~3天时间，就可以产生针对这些蛋白的小分子化合物，数量大概是几百个到几千个之间，然后通过virtual screening排序，挑选效果好的进行合成。

所以，Chemistry42系统最大特点就是能针对所给出的靶点，从无到有产生小分子化合物库，而且命中率非常高。

基于这些AI制药工具，我们不仅自己内部开发管线，同时也将AI作为工具和药企或科研院校合作，帮助他们进行新药研发，例如Pfizer、Janssen、Merck等，大体可分为六点：

第一，帮助寻找新靶点，主要使用PandaOmics的能力。

第二，用PandaOmics帮助做再利用，例如根据已知靶点，找到最好的indication;

第三，用Chemistry42做Fast follow（快速跟随），也就是破专利项目，这其实非常容易；

第四，用Chemistry42帮助产生和选择化合物，例如激酶选择性，或者针对特殊突变，来对抗resistance靶点，这有可能成为best-in-class（同类最优）或first-in-class（同类第一）的项目;

第五，Chemistry42还可以针对全新靶点，从无到有生成hits（具有活性的药品分子），同时也可以针对undruggable（无成药性）或challenging target的目标，来生成hits；

第六，通过人工智能系统帮助更好设计PROTAC分子；

演讲最后我分享一下人工智能对 Farce Follow Program的影响。

这是2018年到2019年我们做的一个项目，靶点是DDR1的kinase(激酶)靶点，是一个全新结构骨架化合物。

拿到这个任务之后，我们首先建数据库，用了7天时间找到跟靶点相关或无关的kinase数据库。

然后针对这些数据库，用12天时间进行深度学习，对模型建模和深度学习，产生3万个左右化合物。

又用两天时间对这些化合物进行排序，最后缩小40个化合物范围，然后从里面选择6个化合物进行合成，其中有两个活性在10-100nM之间，两个活性在100-1000nM之间，另外两个没有活性。

最终选出了最好化合物1，这是一个全新骨架，我们把它拿去做DMPK，最终证明其具有很好的PK性质。

从拿到靶点，到找到最合适化合物，完成合成测试，我们这个试验性项目总共用了46天时间，结果发表在2019年Nature Biotechnology上，进一步证明人工智能可以大大缩减研发周期。

而且，我们也一致认为人工智能需要跟整个药物研发团队结合起来才能更有效找到化合物。

Q1：靶点发现的AI贡献是什么？

任峰：在靶点发现阶段，AI主要贡献首先是缩短研究时间，用组学数据比较正常人和病人之间差异，帮助找到新靶点，同时分析这些差异组学在不同信号通路的影响，相较于传统方式这大大缩短了时间。

另外我们在药筛选中还引入了时间机器学习模型。

这个模型建好之后，可以用2010年之前组学数据发现或寻找针对某些疾病领域的靶点，因为这些靶点在十年间就已经被临床验证，系统可以寻找到靶点通过与现实结果比对，来验证系统结果真实可靠性，并把这些验证结果再反馈给Panda Omics系统，进行下一轮机械学习。

经过几轮学习过程之后，就可以让它用2010年到2020年之间预测靶点验证算法，增加系统靶点预测准确率。

Q2：你们与传统利用生物信息学分析多组学数据+文献挖掘相比特别之处在哪里？

任峰：特别之处就是用了一个时间机器学习模型，有training过程，传统方式没有training过程，这可能是它们之间最大区别。

Q3：找出靶点是针对IPF的新靶点，还是完全没人做过靶点（针对所有适应症）？

任峰：我们找到的靶点是针对IPF的新靶点，是包括临床和临床前都没有人做过的。

这个靶点，我们不能说没有任何人做，做的人非常少，全球目前只有一家小公司在做这样一个靶点，他们针对的是另外一种适应症，现在还没有应用在临床。

Q4：请教AI公司和CDMO公司是如何合作的？

任峰：目前很多算法或重点都不是和CDMO公司合作，主要还是集中于前期Drug?Discover阶段，对Development没有特别涉及。

可能有的AI公司设计化合物合成路线，或者针对工厂自动化可以跟CDMO公司进行深入合作。

Q5：请问有比较好加速binding affinity预测的方法吗？

任峰：

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/zonghexinwen/2021/0707/1140.html