英矽智能首席科学官任峰：18个月找出新药分子的(2)

特发性肺纤维化长期被定义为一个罕见病，也即是rare disease，虽然是罕见病，但全球病人有71万多人，是非常庞大的病人数量，仅亚洲就有30多万。

这种疾病如果得不到很好的治疗，确诊后平均寿命也就4年左右，非常致命。

针对该病的治疗，目前市场上批准药有两款：吡非尼酮和尼达尼布，这两款药在2019年总销售额在30亿美金左右，是一个非常庞大的市场。

但两款药有一个共同问题，就是安全窗口非常小，用药过程经常伴随严重副作用。

基于这种情况，大概10%~40%病人由于无法耐受这种副作用，以至于半途停药，或者病人耐受剂量范围之内没有药效，所以这是一个未满足的临床需求。

所以?在这种情况下，我们希望通过前期靶点发现人工智能和化合物生成平台，来找到全新机制治疗特发性肺纤维化药物。

靶点发现主要是通过组学数据，利用纤维化病人组学数据和健康人组学数据进行对比，找到两者之间显著差异，同时用iPANDA技术，在信号通路上找到能够影响这些信号通路的组学数据，进而找到新靶点。

整个过程我们共发现了20多个靶点，随后对其进行优先级排序，如果靶点是一种激酶或者GPCR，那么它的成药性就会比蛋白-蛋白之间相互作用好很多；

在优先级排序中，主要从靶点安全性和未来价值进行筛选，一方需要看有没有靶点敲除数据，被敲除之后，会不会导致非常严重的毒副作用，另一方面，还需要看靶点晶体结构是不是已经报道出来。

通过这一系列流程之后，我们找到了治疗特发性肺纤维化表现效果最好的一个全新靶点。

找到靶点之后，我们又利用Chemistry42平台（另一款人工智能软件，主要作用是小分子化后生成）来生成和筛选小分子化合物。

通过这个平台大概合成了80种化合物，其中13个化合物活性小于10nM，绝大多数（35个）活性在10~10nM，有15个活性在100~1000nM，还有十多个化合物没有活性。

最终，我们选择出055化合物，它的活性虽并不是最高，但总体最好，我们在其中主要关注成药性和活性。

随后，我们就把055化合物用到小鼠肺纤维化模型上，进行实验验证，结果效果是不错的，可以在低剂量下达到同样的治疗效果。

我们又进一步用肺纤维化病人细胞来进行两个实验，首先是肺纤维化病人细胞体外实验，从纤维化细胞到肌纤维化细胞之间转化，看到化合物比尼达尼布活性高5倍左右。

另外是EMT实验，从上皮细胞到间质细胞转换，活性同样比尼达尼布高十几倍左右。

FMT和EMT这两个过程是特发性肺纤维化发病比较明显的病理特征，最终证明在肺纤维化病人外细胞上，055比尼达尼具有更强活性，这跟前面的动物实验结果互为印证。

14天DRF实验结果也表明，安全窗口大概是尼达尼的60倍左右，现在这个化合物还在做临床研究，估计今年年底或明年初能就能进入临床实验。

总结一下，这个项目总共花了18个月时间，费用是270万美金，传统靶点药物研发一般需要4年半时间，我们只用了一年半，费用也大大降低。

这个案例证明人工智能可以在新药研发，尤其是原创性新药研发工作中可以大大缩短研发时间、降低研发成本，提高研发效率。

我再介绍一下Insilico Medicine，我们现在全球有130多位员工，80多位人工智能科学家；主要强项在靶点发现以及小分子化合物生成；

目前为止，在全球杂志或专利上发表100多篇文章或专利。

像刚才的介绍，大家看到好像很容易就找出新靶点和药物分子，但这背后我们历时7年，在药物研发三个方面，分别开发了三个人工智能软件：

第一、PandaOmics，利用组学数据帮助寻找新靶点；

第二、Chemistry42，利用生成式对抗神经网络来进行深度学习，帮助生成新小分子化合物；

第三、InClinico，进行临床实验结果预测，同时帮助更好设计临床实验方案。

首先介绍第一个方案PandaOmics，它的主要流程，首先是在里面选择感兴趣的数据库，包括TCGA、GEO、ArrayExpress等等。

之后在数据里做一些Correlations，也就是找到关联，发现数据之间区别，它们的差异表达以及功能分析，以此来发现新靶标蛋白，找到新靶点。

第二个方案Chemistry42，这个软件主要帮助生成小分子化合物。主要包括两个模型，一个是 Structure-based(基于结构)，另外一个是ligand-basis(基于配体)。

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/zonghexinwen/2021/0707/1140.html