Nature丨深入揭示肺腺癌细胞中RB作用的分子机制

撰文 | 咸姐

责编 | 兮

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，已成为我国城市人口恶性肿瘤死亡原因的第1位，分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者约占所有肺癌的80%，早期一般没有明显的临床症状，约75%的患者发现时已处于中晚期，5年生存率极低。非小细胞肺癌中有一类较容易发生于女性及不抽烟者，即肺腺癌。根据病理分型，肺腺癌的恶性程度可以分为5个等级:早期肺腺癌(等级1)表现为非典型腺癌增生或小腺瘤状，拥有单一细胞核;2级肿瘤的腺瘤增大，细胞核轻微变大，核仁显著;3级和4级肺腺癌的细胞均出现多型现象，细胞核出现异质性，其中4级肺腺癌已经表现出侵入性;当粘连形成并转变为低分化表型时，即进入恶性程度最高的第5级【1,2】。

除了RAS基因和p53基因的突变，肺腺癌中还普遍存在着RB(retinoblastoma)基因的失活，从而导致病人生存率降低【3,4】，但是其具体的分子机制尚未明了。RB作为第一个被发现的肿瘤抑制基因，对细胞周期具有负调控作用。在肺癌发生过程中，RAS信号诱导D型周期蛋白(cyclin)的表达，使之与CDK4和CDK6结合，从而导致RB磷酸化以使细胞脱离静息状态进入G1期，随后cyclin A/E-CDK2复合物使得RB高度磷酸化，使细胞穿过G1/S限制点，进行增殖【5】。在某些癌症中，已有研究通过抑制细胞周期依赖激酶CDK4和CDK6来重新激活RB通路，从而抑制肿瘤，并且这种方式现在也被用于评估肺腺癌的治疗【6,7】，然而靶向抑制CDK4和CDK6是否足以激活肺癌中RB通路以及RB的再活化是否具有治疗效果仍未可知。

为了解决上述问题，2019年5月2日，来自美国宾夕法尼亚大学佩尼尔曼医学院(Perelman School ofMedicine)的David M. Feldser团队在Nature上发表题为RB constrains lineagefidelity and multiple stages of tumour progression and metastasis的文章，通过在由致癌基因KRAS导致的小鼠肺癌模型上进一步建立RB缺失和通路再激活的模型，揭示了RB的缺失使得癌细胞可以避开两条不同的屏障而促进肿瘤的恶化，深入揭示了肺腺癌细胞中RB作用的分子机制，为肺腺癌的治疗提供了分子基础。

研究人员首先构建了RB正常表达的肺癌小鼠(KP)和RB表达缺失的肺癌小鼠(KP;RbTR/TR)，发现后者增殖的细胞明显变多，恶性程度明显高于前者，尽管如此，RB的缺失却很大程度地抑制了MAPK信号通路，而MAPK信号的放大是肿瘤恶性程度进展所必须的，对于此看似矛盾的现象，研究者们后续的实验发现，在ERK磷酸化的细胞中，p27的磷酸化增加，这是一种依赖于CDK2的降解p27的方式，同时RB也存在着高度磷酸化，使得肿瘤恶化程度变高，而在RB表达缺失的人肺癌组织中，ERK的磷酸化呈现低水平，由此表明，MAPK信号的放大通过促进依赖于CDK2的方式抑制RB，从而导致肿瘤的发展。因此，在肿瘤恶性发展过程中，RB的缺失可以取代MAPK信号的增强。

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/zonghexinwen/2020/1103/422.html