控制成年静息态神经干细胞激活的分子开关

上海交通大学基础医学院解剖学与生理学系徐楠杰研究组发现了能够控制成年静息态神经干细胞激活的分子开关。该研究成果以“A neuronal molecular switch through cell-cell contact that regulates quiescent neural stem cells”为题于2019年2月在线发表于Science子刊Sci Adv。博士研究生董健是论文的第一作者，徐楠杰研究员和上海交通大学医学院附属瑞金医院孙苏亚研究员是论文的共同通信作者。上海交通大学医学院是论文的通信单位。

徐楠杰研究员的科研团队长期关注神经发育过程中ephrin-B和EphB受体家族介导的细胞间信号，曾分别于Nat Commun（2016）、J Neurosci（2016）和J Cell Biol（2018）上发表相关文章，阐述上述受体家族在大脑神经元发育和突触形成过程中的调节机制。近期的研究成果进一步揭示了该家族在成年哺乳动物大脑内介导的神经元活动依赖的成体神经干细胞的调节新机制。

在成年哺乳动物的脑中，神经干细胞可以持续产生新生神经元以维持海马齿状回（dentate gyrus，DG）及嗅球的正常功能。神经干细胞向新生神经元的转变过程主要受到来自细胞内部的信号和细胞所处微环境中外部的信号的协同调控。在不同的生理条件和病理条件下，这种局部微环境是如何通过响应外界环境的刺激来调控成年大脑神经干细胞的激活和发育命运，目前尚不十分清楚。徐楠杰研究组和附属瑞金医院孙苏亚研究组合作研究发现，当利用生理水平的刺激——自主跑步来训练成年小鼠时，可引起小鼠DG中的颗粒细胞兴奋，同时颗粒细胞下层中的静息态神经干细胞也被激活并向神经元方向分化；而利用化学遗传学方法抑制由自主跑步过程引起兴奋的DG区神经元，则能完全阻断跑步引起的效应。

与以往神经干细胞调节机制不同，此次研究发现的神经元兴奋性对神经干细胞的调节是通过细胞与细胞间的直接接触实现的，即跑步引起的DG区神经元活动可通过降低其膜表面的配体蛋白ephrin-B3的表达来减弱神经干细胞膜上的EphB2酪氨酸激酶受体信号。这种细胞间信号的下调可导致成体神经干细胞激活、分化以及新生神经元的产生。因此，神经元细胞膜上的ephrin-B3和神经干细胞膜上受体EphB2在维持神经干细胞的静息态过程中起着类似于分子开关的作用。跑步运动通过减弱神经干细胞巢中的ephrin-B3-EphB2信号打开了神经元对静息态神经干细胞的锁定，促使DG区的神经干细胞转为激活状态并开始向神经元方向分化。该研究揭示了一种神经元兴奋性依赖的神经干细胞的调节机制，即兴奋性神经元通过细胞之间的直接接触改变了神经干细胞的静息态以及发育命运。

该项工作由上海交通大学基础医学院和附属瑞金医院的科研人员合作完成。在徐楠杰研究员和孙苏亚研究员的共同指导下，由博士研究生董健完成。该项研究得到国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金面上项目、国家高层次人才计划及上海脑－智工程的支持。

探讨和阐明正常与疾病状态下大脑中神经干细胞发育、神经环路连接和突触形成过程中的神经受体和信号分子的关键作用。研究组的主要研究方向包括：①神经干细胞发育和神经功能。②神经环路形成和脑功能。③神经精神疾病的分子和细胞机制。

The research program in the laboratory aims to investigate and clarify the critical roles for neural receptors and signaling molecules in the development of neural stem cells, neural circuit wiring and synapse formation during normal brain function and neurological/mental disorders. The undergoing research in the laboratory includes: ①Neural stem cell development and neural function. ② Neural circuit formation and function in the brain. ③ Molecular and cellular mechanisms of mental/neurological disorders.

5篇代表性论文：

1 Dong J, Pan YB, Wu XR, et al. A neuronal molecular switch through cell-cell contact that regulates quiescent neural stem cells[J]. Sci Adv, 2019, 5(2):eaav4416.

2 Liu XD, Zhu XN, Halford MM, et al. Retrograde regulation of mossy fiber axon targeting and terminal maturation via postsynaptic Lnx1[J]. J Cell Biol, 2018, 217(11): 4007-4024.

3 Huang GH, Guo L, Zhu L, et al. Neuronal GAP-Porf-2 transduces EphB1 signaling to brake axon growth[J]. Cell Mol Life Sci, 2018, 75(22): 4207-4222.

4 Zhu XN, Liu XD, Sun S, et al. Ephrin-B3 coordinates timed axon targeting and amygdala spinogenesis for innate fear behavior[J]. Nat Commun,2016, 7: .

5 Zhu XN, Liu XD, Zhuang H, et al. Amygdala EphB2 signaling regulates glutamatergic neuron maturation and innate fear[J]. J Neurosci, 2016, 36(39):-.

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/qikandaodu/2021/0314/663.html