陶亮团队与施一公团队的李颜颜研究员等开展合作，利用冷冻电镜单颗粒三维重构技术，解析了分辨率为3.1?的毒素-受体复合物（TcdB4-TFPI）的三维结构。

随后，通过对比， 研究团队对艰难梭菌毒素B进入细胞的路径进行了归类：

• 第一类以TcdB1/3/5为代表，从FZD这扇“大门”进入；
• 第二类主要包含“超毒力分支”的TcdB2和TcdB4，选择通过TFPI这扇“大门”进入。

(A) 毒素-受体复合物TcdB1-FZD2与TcdB4-TFPI的结构比较。(B) 系统进化分析发现TcdB基于受体结合区域差异可分为两大类，分别识别FZD和TFPI。(C) 艰难梭菌分支I、III、IV、V的TcdB识别FZD作为受体，超毒力分支II的TcdB识别TFPI作为受体。

关键实验三，构建“TFPI诱饵”诱捕毒素，看能否保护细胞和实验动物不受伤害。

研究团队构建了一种“TFPI诱饵”——即含有TFPI部分关键区域的可溶性蛋白——来迷惑并诱捕毒素分子。结果发现，无论是在细胞水平还是小鼠模型中，这类“TFPI诱饵”都可以有效阻止超毒力分支艰难梭菌的毒素B的破坏，起到了显著的保护作用。“这不仅进一步证实TFPI是超毒力艰难梭菌的TcdB在肠道上皮中的受体，更预示了可溶性TFPI作为中和蛋白在防治超毒力艰难梭菌感染中的潜在应用价值。”陶亮解释说。

如前文所述，艰难梭菌的特性使其在抗生素治疗时效果较差且复发严重。

而基于受体的靶向开发，比如中和抗体，是一类路线不同的新策略，理论上说靶点更加精准，对人体和环境带来的负面影响也更小。

这项研究对于揭示和理解艰难梭菌感染的致病机制、及梭菌大毒素的进化和工作方式方面有着重要科学意义，并且为超毒力分支菌株引起的艰难梭菌感染的预防和治疗新方法的开发提供了重要的理论依据。

陶亮课题组

西湖大学生命科学学院的陶亮研究员（Lead Contact）和李颜颜研究员（施一公团队）为本文的共同通讯作者。

西湖大学博士后罗建华、博士生杨琦、博士后张晓峰、科研助理张媛媛、博士后万里为共同第一作者。

其它合作作者包括西湖大学的研究员黄晶博士和甄莹博士，博士后占谢超，博士研究生周瑶、贺柳晴、李丹阳，和杭州医学院的研究员金大智博士。

此外还特别感谢波士顿儿童医院/哈佛医学院的董民教授和西湖大学生命科学学院李党生教授在项目进行过程中的支持与讨论。

本课题受到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、西湖实验室（生命科学和生物医学浙江省实验室）及西湖教育基金会的资助；项目实施还得到了西湖大学生物医学实验技术中心、实验动物中心和高性能计算中心的支持和帮助。

西湖大学微生物宿主交互实验室致力于研究微生物-宿主之间的相互作用方式和内在规律，尤其是从分子、生化、细胞、生信、结构等方面研究重要病原细菌及其致病因子对宿主的影响及作用机制。

西湖大学生命科学学院研究员陶亮近年来以第一和通讯作者在Cell、Nature、Science、Cell Research、Nature Microbiology、Nature Communications、PLOS Pathogens等学科主流期刊上发表多篇学术论文。

实验室目前有多个博士后、博士生和科研助理岗位，方向包括且不限于分子微生物学、生物信息学和微生物组学、微生物遗传学、免疫学、结构生物学、生物化学、细胞生物学等，诚邀各方青年才俊加入、携手共同成长！

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文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/zonghexinwen/2022/0407/1549.html