肠化生相关分子与胃癌的发生和进展研究概况(2)

1.2.2 p53、ARID1A:为了探索TP53在GC进展中的作用，确定p53蛋白表达和/或TP53中存在体细胞突变是否可以用作IM进展为GC的危险患者的预测性标志物。Busuttil等[17]应用IHC和高分辨电镜技术分别检测正常胃黏膜、无并发GC(IM-GC)IM、同时GC(IM+GC)IM和GC中p53蛋白表达以及TP53的突变情况。此对比研究显示p53表达水平随着疾病从正常黏膜通过IM中间体到GC的进展而增加。然而，TP53突变在IM中未检测到，但在GC中却经常发生。数据表明，TP53突变发生在胃癌晚期，且可以促进癌症的转移。Huang等[9]应用激光捕获显微切割(LCM)和IHC技术证实在LCM纯化的IM细胞中存在TP53突变，但相比GC而言，TP53在IM中不常见，而在GC中很容易被检测到。并且类似地，对ARID1A突变IMs的IHC分析证实在化生细胞中ARID1A蛋白表达丢失，这些结果支持了IM中存在p53、ARID1A的遗传改变。实验结果表明，p53与ARID1A突变发生在IM期，并在IM向GC进展的过程中发挥了不可忽视的作用。

2人端粒酶逆转录酶(hTERT)

人端粒酶是由人端粒酶相关蛋白1(hTP1)、人端粒酶RNA(hTR)和人端粒酶逆转录酶(hTERT)组成的，hTERT作为人端粒酶的中心因子，通过相互作用从而促进胃癌的增殖和侵袭。 为探讨hTERT在GIM中的作用以及hTERT对胃癌细胞CDX2表达的影响，Chen等[18]通过qRT-PCR、WB和双荧光素酶实验检测表明，GIM中hTERT的表达明显高于正常胃黏膜，hTERT过表达后，CDX2在mRNA和蛋白水平均显著升高。在抑制胃癌细胞系hTERT的表达后，发现CDX2 mRNA和蛋白水平如预期的那样降低。 此外，hTERT在GIM期间通过NF-kB增加KLF4水平，KLF4参与hTERT诱导的CDX2的上调，并且hTERT可以与p50相互作用，从而增加CDX2的水平。也就是说，hTERT通过NF-kB信号通路上调CDX2促进胃肠化生从而促进胃癌的发生。Silva等[8]采用PCR技术分析组织标本中mRNA的表达，采用IHC评价蛋白质的免疫反应性，结果发现与胃炎标本相比，仅肠化生标本出现hTERT的高表达。以上结果提示hTERT降低可能会抑制GIM与GC的发生。

3端 粒(Telomere)

端粒(Telomere)是存在于真核细胞线状染色体末端的一小段DNA-蛋白质复合体，它与端粒结合蛋白一起构成了特殊的“帽子”结构，其作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期。端粒的长度反映了细胞复制史以及复制潜能，并被称作细胞寿命的“有丝分裂钟”。Huang等[9]使用TelSeq来估计IM的平均端粒长度，并利用ftarget读数，发现与正常胃活检相比，IM样本的端粒长度显著缩短，且来自胃窦的IM显示出比胃体IM更短的端粒。在对比GC与相邻正常胃组织中，我们发现端粒长度并没有显著变化。这表明，端粒长度最初在IM中缩短，但随后可能在恶性进展期间逐渐恢复其长度。Tahara等[19]研究也显示，端粒长度在早期GC中被侵蚀，而在晚期GC中被延长。

4 DNA甲基化(DNAMethylation)

DNA甲基化(DNA methylation)是最早发现的修饰途径之一，大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。Tahara等对有胃癌和无胃癌根除幽门螺旋杆菌后的胃黏膜进行了全面的DNA甲基化分析显示DNA甲基化积累与根除幽门螺旋杆菌后的分子不可逆性和胃癌发生有关并且可能先于基因组的改变。Huang等[9]为了描述IM的表观遗传学改变，利用Illumina甲基化450K阵列分析了IM，轻度IM和正常胃黏膜，发现与轻度IM相比，中度/重度IM的DNA甲基化的IM细胞数显著增高，同时IM相对于正常胃黏膜DNA表现出超甲基化，虽然IM中可能早期发生异常的DNA高甲基化，但在GIM向GC的后续转变过程中可能发生DNA的低甲基化。即DNA 甲基化改变可以评估GIM向GC转变的风险，从而做出早期预防。

5 CD24、水通道蛋白酶(AQP3)、LGR5、Ki67

研究发现CD24、LGR5和Ki67均在GIM中表达，水通道蛋白3(AQP3)在杯状细胞中表达，并且与GIM严重程度呈正相关。为了确定AQP3与GIM分类和其他蛋白的关系以及它们在GIM向GC转变中的作用，Zhao等[20]采用IHC技术测定AQP3、CD24、LGR5和Ki67在GIM中的表达，发现III型GIM在GC周围更为普遍，且与GIM严重程度呈正相关，在GIM中发现CD24，且与不完全GIM相关。AQP3表达与GIM严重程度呈正相关。LGR5表达随GIM加重而降低，但与GIM的分类无关。然而，Ki67与GIM分级或分类都没有关联。这些观察表明AQP3和CD24可以作为GIM致癌性的生物标志物，并可能为筛选GIM高危候选者提供精确的策略。

6 HMG盒转录因子(SOX2)、肠特异性转录因子(CDX2)

SOX2在正常胃黏膜中表达，在IM中下调。CDX2在IM的建立和维持中起着至关重要的作用。Niu等[21]将120例石蜡包埋的胃黏膜标本按杯状细胞突起进行组织学分类，分为轻、中、重度IM，采用IHC方法检测SOX2、CDX2在正常胃组织和所有IM组织中的表达，SOX2在正常胃腺细胞中主要在细胞核中表达，此外，SOX2表达随着IM的进展而显著降低。相比之下，CDX2根据IM分级显示出不同的表达模式，分别在轻度、中度和重度IM样本的55.5%(20/36)、85%(34/40)和95.5%(42/44)中表达。CDX2定位于肠化生细胞的细胞核中。CDX2免疫染色在邻近的正常胃组织中则很少见到。通过相关分析，提示CDX2表达与进展性IM分级是密切相关的。

文章来源：《分子科学学报》 网址: http://www.fzkxxbzz.cn/qikandaodu/2021/0307/628.html